Cetamina: uma nova forma de tratar a depressão resistente

A depressão é, hoje, uma das principais causas de adoecimento da sociedade contemporânea. Esse transtorno potencialmente fatal representa um enorme risco para quem o sofre e é, sem dúvida, um grande desafio médico. Para lidar com essa condição, existem diversos tipos de tratamentos e antidepressivos, geralmente destinados a aumentar os níveis de serotonina e norepinefrina. No entanto, evidências científicas mostram que a eficácia desses métodos é limitada, como veremos a seguir. Assim, torna-se necessário desenvolver tratamentos alternativos aos convencionais. Nesse sentido, uma série de investigações realizadas nas últimas duas décadas mostra que a cetamina, uma substância dissociativa que vem sendo usada como anestésico desde a década de 1960, poderia contribuir para o tratamento da depressão em pacientes resistentes aos tratamentos tradicionais.

O que é a depressão resistente?

A maioria das pessoas já se sentiu triste, frustrada, melancólica ou infeliz em algum momento da vida. Esses sentimentos, que tendem a gerar uma sensação de mau humor, são normais, desde que possam ser superados sem influenciar significativamente a vida dos indivíduos. No entanto, quando persistem por muito tempo, interferindo na vida cotidiana e no funcionamento do corpo, é possível que a pessoa esteja enfrentando um caso de depressão resistente. De fato, essa condição foi definida como um transtorno mental que influencia diretamente o humor e inclui uma ampla variedade de sintomas, como tristeza, retraimento social, irritabilidade, fadiga, falta de interesse e libido, perda de prazer em atividades e sentimentos de fracasso e inutilidade.

É consenso que a depressão resistente tem causas complexas. Entre os fatores que a desencadeiam, destacam-se os de natureza psicossocial (eventos estressantes que podem produzir alterações na fisiologia e na estrutura cerebral), os de natureza genética (predisposição hereditária) e os de natureza biológica (alterações químicas na sistema nervoso central, sistema imunológico e sistema endócrino). Independentemente dos fatores que a desencadeiam, existem evidências que associam a doença à deterioração neuronal e às dificuldades de fazer adaptações adequadas ao funcionamento normal do sistema nervoso central.

Estima-se que, aproximadamente, uma em cada dez pessoas no mundo sofra de depressão resistente, sendo mais preponderante na população feminina do que na masculina. Os riscos disso podem ser graves. Além de afetar as atividades diárias por conta do mau humor, é necessário considerar que a depressão resistente tende a induzir aqueles que a sofrem a comportamentos autodestrutivos, sendo a taxa de suicídio mais elevada nesta população do que nas restantes, o que explica a necessidade de um tratamento adequado.

Nas últimas décadas, houve um aumento no interesse do desenvolvimento de diferentes modelos de atenção para esse transtorno. Isso se deve principalmente ao fato de que os modelos convencionais de tratamento, baseados em uma combinação de psicoterapia — geralmente de natureza cognitivo-comportamental — e administração de antidepressivos, tendem a ter eficácia limitada. Um estudo recente, que analisou em larga escala a aplicação de praticamente todos os antidepressivos disponíveis, revelou que apenas 55% dos pacientes respondem satisfatoriamente a tratamentos baseados na ingestão desse tipo de medicamento.

De acordo com o NICE (Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados, do Reino Unido), na ausência de respostas ao tratamento para a depressão, pode-se falar em depressão resistente, ou refratária. Nesses casos, existem várias estratégias farmacológicas recomendadas, como o aumento de doses, a mudança de medicamentos e a combinação de antidepressivo com outros medicamentos para potencializar o tratamento.

Nas últimas décadas, muitas pesquisas se concentraram nos tratamentos com medicamentos alternativos. É o caso da terapia por infusão de cetamina (TIC). A seguir, será investigado o mecanismo de ação dessa substância, revisando uma série de estudos que fornecem evidências de sua eficácia para o tratamento de depressão resistente.

Cetamina como forma de tratamento

A cetamina é uma substância derivada da fenciclidina. Ela foi sintetizada pela primeira vez por Calvin Stevens em 1962, e utilizada na prática clínica por Gunter Corssen e Edward Domino em 1965. Este fármaco, classificado como um analgésico dissociativo, é normalmente utilizado em tratamentos cirúrgicos como analgésico e anestésico, sendo seu principal mecanismo de ação através do antagonista do receptor de glutamato do tipo NMDA. Por volta da década de 1970, a cetamina começou a ser usada como droga recreativa, obtendo uma má reputação por ser considerada uma substância de abuso, impedindo o desenvolvimento de pesquisas.

Um dos primeiros ensaios clínicos sobre o uso de cetamina para o tratamento de depressão foi publicado em 2000 por Robert Berman, Angela Cappiello e Amit Anand. Nesse trabalho, os pesquisadores mostraram, pela primeira vez, que, administrado em doses subanestésicas de 0,5 mg/kg, a cetamina também tinha efeitos antidepressivos. O estudo abriu caminho para pesquisas que revelaram resultados promissores devido aos efeitos clínicos rápidos e sustentados ao longo do tempo.

Em 2013, um estudo randomizado liderado por James Murrough utilizou o midazolam, medicamento frequentemente usado como ansiolítico e analgésico, como placebo ativo para avaliar os efeitos da cetamina em pacientes com transtornos depressivos resistentes. De acordo com os resultados deste trabalho, os pacientes que receberam cetamina tiveram uma melhora consideravelmente mais alta do que aqueles que receberam midazolam, em 24 horas após a administração dos medicamentos. Da mesma forma, os pacientes que receberam cetamina mantiveram os efeitos positivos por vários dias após a infusão, embora não tenham sido encontradas diferenças significativas entre os dois grupos após sete dias de pós-tratamento.

Como apontam os estudos conduzidos por Chadi Abdallah, da Universidade de Yale, existem diferentes vias de administração da cetamina. O mais comum diz respeito à infusão por via endovenosa, mas a administração também pode ser feita por via intramuscular, intranasal, intratecal e oral.

Estudos realizados por Jean-Michel Nguyen, no Hospital Saint Jacques, na França, sugerem que o método intramuscular responde adequadamente em 76% dos casos, 24 horas após a administração, causando apenas efeitos colaterais leves, como dor de cabeça transitória e tontura. Da mesma forma, os efeitos antidepressivos pela administração intranasal podem se tornar tão rápidos quanto os aplicados por via endovenosa, sendo os efeitos dissociativos e psicométricos mínimos.

Todos esses estudos foram realizados com base na aplicação de dose única ou no máximo de três a seis infusões repetidas. No entanto, talvez devido às possíveis consequências cognitivas da terapia a longo prazo à base de cetamina, informações precisas não estão disponíveis em um regime mantido por meses ou anos. Recentemente, a Universidade de Yale iniciou uma série de estudos para avaliar a eficácia, tolerabilidade e segurança do uso de cetamina endovenosa e intranasal para tratar a depressão resistente a longo prazo. Até o momento, nenhuma evidência de comprometimento cognitivo foi encontrada.

Possíveis efeitos adversos da cetamina

Os efeitos adversos da cetamina podem ser distinguidos em dois grandes grupos. Por um lado, existem aqueles riscos imediatos, que podem ocorrer durante a aplicação da infusão. De outro, aqueles ligados ao uso contínuo da substância.

Em relação ao primeiro grupo, deve-se notar que é um medicamento com meia-vida curta, portanto, os efeitos colaterais indesejados geralmente são breves, aparecendo alguns minutos após a administração da infusão e são completamente eliminados após duas horas, conforme observado por Murrough. Os efeitos adversos imediatos incluem sintomas dissociativos, sedação, dor de cabeça, tontura, náusea, aumento da pressão arterial, visão turva, boca seca, fadiga, vômitos e dificuldades de coordenação. No que diz respeito aos sintomas dissociativos, estes envolvem distúrbios perceptivos, mudanças na consciência temporal e a sensação de estar fora do corpo. Da mesma forma, alguns efeitos imediatos transitórios de natureza psicométrica foram observados, como ansiedade, disforia ou euforia. A cetamina também pode causar alterações na frequência cardíaca e na pressão arterial, por isso é particularmente importante que o paciente seja monitorado durante a infusão.

Os riscos associados ao uso contínuo de cetamina, entretanto, podem incluir deficiências na memória episódica e semântica de longo prazo. Esses comprometimentos cognitivos geralmente são observados em pessoas com alto nível de consumo, geralmente de cetamina não comercial, e não em pacientes que fazem tratamentos à base de infusão de cetamina, que geralmente estão sob a supervisão de um profissional ou equipe de profissionais de saúde. O abuso crônico de cetamina também pode produzir lesões e ulcerações no sistema urológico, causando sintomas como incontinência urinária, poliúria e hematúria.

O medo desses possíveis efeitos adversos a longo prazo e as poucas pesquisas existentes sobre o uso contínuo da cetamina, principalmente focadas nos efeitos adversos em pessoas que mantêm uso abusivo, confirmam a necessidade de continuar estudando essa substância e seus riscos. Pesquisas futuras a esse respeito podem abrir as portas para tratamentos para depressão resistente com base no uso contínuo de cetamina, bem como o desenvolvimento de protocolos de administração padronizados para garantir seu uso seguro como medicamento.